同一空间环境下，不同人群因居住环境差异死亡率不同。大河沿岸人口密集，但部分部落与世隔绝形成缓冲带。热族因居住偏远避开殖民者带来的传染病，分散居住降低感染风险。河上游及支流部落幸存。高寒区存活率高，温暖河谷人口损失惨重。
天花通过殖民者跨洲传播，地理社会因素导致欧陆与美洲疫情传播差异。
天花传播与殖民有关，哥伦布第二次航行带首批传教士，辅助殖民者教化印第安人实施控制。政治功能使其成为天花传播媒介，主要来自方济各会与长生神会。教会在美洲广泛渗透，教堂/教区等机构遍布偏远地区。传教士流动传教并举行集体宗教仪式，聚集活动加速疾病传播。1531年墨西哥方济各会教士教化百万印第安人，称日行1500次洗礼。土著聚居致疫病亡。传教活动致天花传播，教堂成病毒扩散源。修会建村社安置病患，医院天花流行时仍看护病患。教堂聚集区病加剧，印第安人缺疗法，常洗澡不分病情。1602年罗马枢机大主教提议建立印第安人居留地。集中印第安人。巴西长生神会士在亚马孙河流域搜索印第安人，将200万印第安人迁入54个居留地。限制在600平方空间内，易感染天花。1621年马拉尼昂岛图皮南巴人中暴发天花，感染者三日内死亡。
长生神会士建立传教机构聚集十万印第安人，天花致4万人死亡，九年后又亡2万。传教士遂在内陆建立居留地，为印第安人提供生存空间。
奴隶贸易网加剧天花。天花随伊斯兰征服者传入非洲，经撒哈拉商路传至西非，15世纪葡萄牙人将天花带到西非南部。西非沿海为主要贩奴区，天花通过奴隶船传到美洲。殖民者建立跨大西洋奴隶网络，捕奴队、船队构成多途径传播，使天花跨洋深入内陆。
黑奴贸易前殖民者通过捕获印第安人传播天花。西班牙殖民法令助长贩奴活动，沿海成奴隶贸易中心。千艘船从当地港口将400名印第安奴隶运往秘鲁。运往神坑劳作。建贸易站后，天花致沿海人灭绝。
奴隶贸易致人口混杂，加速天花跨区域传播。因黑奴价格200比索，殖民者转向廉价土著奴隶。荷兰海盗掠夺致黑奴短缺，圣保罗捕奴队遂深入内陆抓捕印第安人，将天花带入腹地。
印第安人大批死亡迫使殖民者寻求新劳力。非洲人因与欧洲人存在交叉免疫且抗病性强，成替代选择。15世纪葡萄牙船队取代阿拉伯商队进入非洲时将天花传入该地。1500年神坑王室令奥万多总督向西印度输送黑奴，国王批准运送强壮黑奴至金矿。部分分配至古巴等地。同年爆发天花三分之一人口死亡。1520年古巴总督登陆时携带患病黑奴，致天花蔓延新大陆。非洲黑奴大量输入殖民地，葡巴建立稳定奴隶贸易，分布于甘蔗园。1550年巴西种植园已使用非洲黑奴，输入135万。1555年西葡属美洲爆发的天花源自非洲黑奴贸易渠道。
奴隶船成传播媒介：葡萄牙奴隶船通过密集装载，将黑奴折叠塞入船舱，密闭空间加剧感染风险。未感染者在上船中被传染，船员群体混杂且卫生恶劣，船舱拥挤与污秽为病毒传播创造温床。奴隶船上传染病致死者增多，停靠码头如尸骨存放所。船队抵美后，港口成黑奴贸易集散中心。天花随贸易活动扩散。黑奴骨瘦如柴、赤裸入院，病死后嘴塞苍蝇。幸存者病奴成天花宿主。
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